Neprilysin-Hemmer: Ein neues Wirkprinzip zur Blutdrucksenkung

Neprilysin ist ein Enzym, das überall im Körper des Menschen vorkommt, vor allem aber in Herz und Lunge. Das eiweißspaltende, zinkhaltige Enzym sitzt zunächst auf den Zellmembranen, wird aber bei Aktivierung nach außen in den Extrazellularraum freigesetzt. Neprilysin baut zahlreiche Peptidhormone ab und beendet so (erwünschtermaßen) deren Wirkung.
Zwei Beispiele:
1) Das Bradykinin wirkt blutgefäßerweiternd und ist als Signalstoff an Entzündungsreaktionen und der Schmerzentstehung beteiligt.
2) Das Natriuretische Peptid wirkt ebenfalls blutgefäßerweiternd, fördert darüber hinaus aber noch in den Nieren die Ausscheidung von Kochsalz (NaCl). Weniger Kochsalz macht die glatte Muskulatur der Blutgefäße unempfindlicher gegenüber aktivierenden Nervenimpulsen, die eine Engerstellung der Blutgefäße hervorrufen. Sowohl Bradykinin (direkt) als auch das Natriuretische Peptid (direkt und indirekt) wirken somit über eine Weitstellung der Blutgefäße blutdrucksenkend.
Wird Neprilysin blockiert, das eben diese blutgefäßerweiternden Peptide normalerweise abbaut, so verlängert das die Wirkung der Peptide und man erzielt einen blutdrucksenkenden Effekt.

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Das Enzym Neprilysin. Es kann durch Substanzen gehemmt werden, welche in die Tasche mit dem reaktiven Zentrum passen und dieses dann blockieren. Ein falscher Schlüssel im Schloss. Quelle: Wikipedia

In einer Studie wurde nun eine neue Substanz, die das Neprilysin blockiert erfolgreich getestet, das Sacubitril der Firma Novartis. 
Behandelt wurden Patienten mit einer fortgeschrittenen Herzschwäche (Herzinsuffizienz). Bei einer Herzschwäche versucht man durch eine Blutdrucksenkung das Herz zu entlasten. Es muss dann gegen weniger Druck anpumpen.
Für die Studie wurde bei den Patienten das Sacubitril mit dem ebenfalls blutdrucksenkenden Wirkstoff Valsartan kombiniert, um auf jeden Fall eine ausreichende Wirkung zu erzielen (Wirkstoffkombination LCZ696).
Valsartan gehört zu den AT1-Blockern, welche das körpereigene, blutgefäßverengende Angiotensin 2 von seinen Rezeptoren in der Blutgefäßwand verdrängen.
Die Kombination zweier blutdrucksenkender Wirkstoffe LCZ696 erwies sich gegenüber einer Standarttherapie mit dem ACE-Hemmer Enalapril als deutlich überlegen! ACE-Hemmer verhindern durch die Blockade des Enzyms  ACE (Angiotensin Converting Enzyme) die Bildung des blutgefäßverengenden Peptids Angiotensin 2 aus seiner inaktiven Vorstufe Angiotensin 1.
Bei der Behandlung mit der neuen Wirkstoffkombination LCZ696 (Sacubitril und Valsartan) gab es im Vergleich zur Standardtherapie mit Enalapril auffallend weniger Todesfälle und Krankenhauseinweisungen durch kardiovaskuläre Zwischenfälle (z.B. Herzinfarkt). Der Unterschied war so groß, daß die Studie sogar abgebrochen und die Patienten mit der Standardtherapie auf die neue Wirkstoffkombination umgestellt wurden.

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Weniger Todesfälle und Krankenhauseinweisungen unter der LCZ696 Kominationstherapie (Sacubitril und Valsartan) verglichen mit einer Enalapril Standardtherapie. Quelle: New England Journal of Medicine, 11.9.2014

Doch es gibt auch begründete Bedenken, denn die Blockade des Enzyms Neprilysin könnte auch eine, langfristig gesehen verhängnisvolle Nebenwirkung haben:
Neprilysin baut neben den blutddruckwirksamen Peptiden auch Peptide ab, die an der Immunabwehr im Gehirn beteiligt sind. Diese Beta-Amyloid Peptide reichern sich dann im Gehirn immer mehr an und bilden schließlich Plaques an den Nervenzellen. Das beeinträchtigt die elektrische Signalübertragung an den Nervenzellendigungen (Synapsen) und führt zu einem allmählichen Absterben der Nervenzellen im Gehirn. Es entwickelt sich die gefürchtete Alzheimer Krankheit, die mit einer fortschreitenden Demenz einhergeht. Die Betroffenen verlieren nach und nach ihr Gedächtnis, ihre Fähigkeit zu Denken und am Ende ihre gesamte Persönlichkeit.

Beim Einsatz der Neprilysin-Hemmer scheint also Vorsicht geboten, trotz der ersten so vielversprechenden Studienergebnisse!

Jens Christian Heuer

Quellen:
„Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure“ im New England Journal of Medicine (www.nejm.org/) vom 11.9.2014,
Deutsches Ärzteblatt (http://m.aerzteblatt.de/) vom 12.9.2014, Wikipedia

Blutdruckregulation und Bluthochdruck

Der Blutdruck wird von der Pumparbeit des Herzens im Blutgefäßsystem aus Arterien (Hochdrucksystem) und Venen (Niederdrucksystem) erzeugt. Er ist abhängig von der mit jedem Herzschlag in die Hauptschlagader (Aorta) gepumpten Blutmenge (Herzschlagvolumen) und außerdem von dem Strömungswiderstand der Blutgefäße, das heißt von der Elastizität und Weite der Blutgefäße, vor allem im Hochdrucksystem. Je starrer und enger die Gefäße sind, umso mehr Druck kann sich bei gleich bleibenden Herzschlagvolumen aufbauen.
Der Blutdruck schwankt im Rhythmus des Herzschlages. Während der Systole, wenn sich der Herzmuskel zusammenzieht   (Herzkontraktion) und das Blut in die Aorta pumpt, ist der Blutdruck höher als während der Diastole in der sich der Herzmuskels entspannt. Durch diesen Wechsel entsteht ein fühlbarer Puls mit den beiden messbaren Blutdruckwerten.
Bei Blutdruckangaben steht die erste Zahl gibt den systolischen, die zweite Zahl für den diastolischen Blutdruck.
Optimal sind Werte um 120/80 mmHg, normal sind Werte von 130/80-90 , als hochnormal gelten Werte von 135-140/85-90, aber alles darüber ist schon mehr oder weniger krankhaft (pathologisch).

Der normale Blutdruck ist das Ergebnis fortlaufender Regelvorgänge. Durch druckempfindliche Nervenendigungen (Drucksensoren) in der Wand der Hauptschlagader (Aorta) und der Halsschlagadern wird das Kreislaufzentrum im Hirnstamm sofort informiert, wenn der Blutdruck fällt oder ansteigt, um   dann direkt gegenzusteuern.
Es gibt eine kurz-, mittelfristige- und langfristige Regulation:
Kurzfristig reagiert das Vegetative Nervensystem. Bei einem Blutdruckabfall nimmt die Aktivität des Sympathikus zu und die des Parasympathikus ab. Die beiden Neurotransmitter (Signalüberträgerstoffe an den Nervenendigungen) des Sympathikus, die Katecholamine Noradrenalin und Adrenalin verstärken über die Beta-Rezeptoren im Herzen die Herzmuskelkontraktion und steigern gleichzeitig die Herzfrequenz durch Beschleunigung der elektrischen Erregungsausbreitung. Außerdem verengen sie über die Alpha-Rezeptoren die kleinen Blutgefäße, vor allem in der Haut und den Nieren. Durch diese Vorgänge erhöht sich der Blutdruck wieder auf normale Werte. Bei einem Blutdruckanstieg läuft alles genau umgekehrt. Der Parasympathikus überwiegt, so daß dessen Neurotransmitter Acetylcholin am Herzen über Muskarin-Rezeptoren die Herzmuskelkontraktion abschwächen und die Herzfrequenz verlangsamen kann.

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Bild: Hauptschlagader (Aorta) Quelle: Wikipedia

Mittelfristig reagiert das Renin-Angiotensin-System. Ein Blutdruckabfall führt zu einer verminderten Durchblutung der Nieren, welche dann vermehrt Renin bilden und in den Blutkreislauf ausschütten. Renin ist ein Enzym und wandelt das im Blut vorkommende Peptid Angiotensinogen (ein kleiner in der Leber gebildeter Eiweißkörper) durch Spaltung in Angiotensin I um. Ein weiteres Enzym aus den Blutgefäßwänden, das Angiotensin Converting Enzyme (ACE) wandelt das Angiotensin I in Angiotensin II um. Angiotensin II wirkt außerordentlich stark auf die glatte Muskulatur der Blutgefäße. Diese verengen sich dann, so daß der Blutdruck deutlich ansteigt. Außerdem zerstört ACE zwei kleine, im Blut herumschwimmende  Peptide (Bradykinin, Substanz P), die als Signalstoffe normalerweise die Blutgefäße zur Weitstellung veranlassen. Dadurch kommt es zu einer noch weitergehenden Blutdruckerhöhung. Bei einem Blutdruckanstieg funktionieren beide Mechanismen in umgekehrter Richtung. Langfristig wirkt Angiotensin II auch auf die Nebennierenrinde, die dann vermehrt das Hormon Aldosteron ausschüttet. Aldosteron sorgt dafür, daß die Niere weniger Natriumionen ausscheidet. Diese werden zusammen mit ihrem Lösungswasser zurückgehalten, wodurch eine größere Flüssigkeitsmenge in den Blutgefäßen verbleibt. Die Natriumionen reichern sich außerdem in den Blutgefäßwänden an, welche dadurch empfindlicher auf die Neurotransmitter  des Sympathikus reagieren. Das führt zu  einem  Blutdruckanstieg. Die immer wieder vorgebrachte Warnung, daß zuviel Kochsalz (Natriumchlorid) einen hohen Blutdruck begünstigen kann, ist also durchaus berechtigt. Auch dieser langfristige Mechanismus funktioniert in umgekehrter Richtung.

Die verschiedenen Regulationsmechanismen bieten Ansatzpunkte für blutdrucksenkende Medikamente, so etwa die Blockade von Rezeptoren (Alpha-, Beta-, Angiotensin II-Rezeptoren) oder von Enzymen (Angiotensin Convering Enzyme, Renin). Eine Blutdrucksenkung kann aber auch über eine direkte Einwirkung auf die Blutgefäßwände (Weiterstellung) oder über eine Beeinflussung des Wasserhaushaltes (Entwässerung) an den Nieren erreicht werden.

Bluthochdruck (Hypertonie) ist leider ein ernstes Problem. Allein in Deutschland leiden 15-20 Millionen Menschen an dieser oft unauffälligen, aber heimtückischen Krankheit. Nur in 10% der Fälle lässt sich der Bluthochdruck auf eine konkrete Ursache zurückführen (sekundäre Hypertonie). Ursache ist dann meist eine Nierenerkrankung oder eine Verengung der Hauptschlagader (Aorta).
In 90% aller Fälle ist (bisher) keine auslösende Grundkrankheit gefunden worden (primäre Hypertonie). Es gibt lediglich Risikofaktoren, die das Auftreten einer primären Hypertonie wahrscheinlicher machen. Dazu zählen Bewegungsmangel, Übergewicht, Rauchen, häufiger und starker Alkoholgenuß, Zuckerkrankheit (Diabetes), aber auch überlange Arbeitszeiten und Stress. In einigen Fällen kann schon allein eine veränderte Lebensführung den Blutdruck normalisieren. Ansonsten ist aber eine medikamentöse Therapie unbedingt erforderlich, da unbehandelter, chronisch erhöhter Blutdruck schwerwiegende Folgen hat. Dazu zählen Herzschwäche (Herzinsuffizienz) und Blutgefäßschäden, später dann  Durchblutungsstörungen, Herzinfarkt, Schlaganfall, Hirnblutungen und Nierenschädigungen. Keine guten Aussichten!

Jens Christian Heuer

Quellen: Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie (Aktories, Förstermann, Hofmann und Starke), Urban  Fischer (2009), Wikipedia

Grippesaison 2014/2015 bisher ruhig

Die Grippesaison 2014/2015 verläuft bisher unspektakulär. Die Anzahl der registrierten Atemwegsinfektionen ist nur minimal erhöht. Nur bei einem Teil der Atemwegsinfektionen handelt es sich um eine echte Grippe (Influenza). In den meisten Fällen ust es nur ein vergleichsweise harmloser „grippaler Infekt“ (Erkältung).

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Der bisherige Verlauf der Grippsaison ist ganz normal wie der Vergleich mit der Grippesaison 2012/2013 zeigt.

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Erst zu Beginn des Folgejahres begann damals die Anzahl der Erkrankungen deutlich anzusteigen. 2012/2013 war eine Saison mit relativ vielen Atemwegsinfektionen.

Es ist günstig sich möglichst früh gegen Grippe impfen zu lassen, zu Beginn der Saison mit noch wenig Erkrankungen, sobald der neue Grippimpfstoff zur Verfügung steht.

Jens Christian Heuer

Die Grippe

Grippe und Grippeviren

Die Grippe ist eine akute Infektionskrankheit der Atemwege, die  durch bestimmte Grippeviren des Typs A oder B verursacht wird. Das Erbmaterial (Genom) der Grippeviren  besteht nicht aus aus Desoxyribonukleinsäuren(DNA), sondern aus (elektrisch negativ geladenen) Ribonukleinsäuren (RNA). Grippeviren gehören daher zu den RNA-Viren.

Viren sind nichtzelluläre Parasiten in Zellen von Lebewesen ohne eigenen Stoffwechsel. Sie bestehen lediglich aus einem genetischen Programm und teilweise ein paar Strukturproteinen und einer kleinen Enzymausstattung. Viren sind daher zu ihrer Vermehrung und Ausbreitung auf den Stoffwechsel der Wirtszelle angewiesen, den sie zu diesem Zwecke (teilweise) unter ihre Kontrolle bringen.

Das Genom der infektiösen Grippevirentypen A und B besteht aus 8  RNA-Abschnitten (Segmenten). Im Falle des meist harmlosen Typs C sind es nur 7 Segmente. Dieses Genom enthält die gesamte Erbnformation, welche für die Vermehrung und den Zusammenbau des Virus benötigt wird.

Die Segmentierung des Genoms ist auch für die erhebliche genetische Veränderlichkeit (Variabilität) der Grippeviren verantwortlich, da es bei Zusammentreffen zwei oder mehrerer Virusarten in einem Wirtsorganismus zu Neukombination des Genoms kommen kann (genetische Reassortierung, Genshift). Die Mutationsrate bei einen RNA-Genom ist dazu noch deutlich höher als bei einem DNA-Genom (Gendrift). Die hohe genetische Variabilität der Grippeviren macht bei einer Schutzimpfung die ständige (jährliche) Neuimpfung erforderlich.

Die 8 Gensegmente der Grippevirus-Typen A und B kodieren  zehn virale Eiweiße. Es sind die Proteine: Hämagglutinin (HA), Neuraminidase (NA) und Nukleoprotein (NP), die Matrixproteine (M1) und (M2), die Polymerase Proteine (PB1), (PB2) und (PA) und die Nichtstrukturproteine (NS1)und (NS2). Eines der 8 Gensegmente enthält allein das NS-Gen, welches die beiden Nichtstrukturproteine (NS1) und (NS2) kodiert. An einem Ende des NS-Gens befindet sich ein Abschnitt , der vermutlich über die Heftigkeit der Grippeinfektionsverlaufs bestimmt. Änderungen in dem zugeordneten Bereich des NS1-Proteins lassen diese Struktur mehr oder weniger gut an spezielle Teile von Eiweißmolekülen (PDZ-Domänen) in den Wirtszellen binden, wodurch wiederum die Signalübermittlung in den Zellen unterschiedlich stark gestört wird. Infolge einer solchen Störung kommt es zu einer Überstimulation des Immunsystems, weil übermäßig viele Entzündungs-Botenstoffe ausgeschüttet werden.

Die Grippeviren vermehren (replizieren) sich besonders im Atemtrakt (Respirationstrakt) eines infizierten Wirtsorganismus. Bis zu 100.000 neue Grippeviren können sich in einer einzigen Wirtszelle bilden, bevor diese abstirbt und anschließend die freigesetzten Viren weitere benachbarte Zellen infizieren. Diese produzieren dann ihrereseits jeweils bis zu 100000 neue Viren. Durch diesen Schneeballeffekt erklärt sich auch die sehr hohe Geschwindigkeit, mit der sich eine Grippeinfektion im befallenen Organismus ausbreitet.

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Aufbau eines Grippevirus. Quelle: http://www.aaas.org

Grippeviren sind von kugeliger Gestalt und haben einen Durchmesser von 80 bis 120 nm (1nm entspricht Milliardstel Meter). In die Hülle aus Strukturproteinen sind Glykoproteine eingelagert, die als 10 bis 14 nm lange Fortsetze (Spikes, Peplomere) über die Virusoberfläche hinausragen. Bei den Influenza-A- und Influenza-B-Viren sind zwei Typen Glykoproteine besonders wichtig: das Hämagglutinin (HA) und die Neuraminidase (NA). Das Hämagglutinin bewirkt eine Verklumpung (Agglutination) roter Blutkörperchen (Erythrozyten), wovon es seinen Namen hat. Es ermöglicht aber vor allem das Ankoppeln und Eindringen des Grippevirus in die Wirtszelle, also die eigentliche Infektion. Dieses Ankoppeln geschieht durch  die Anheftung eines kleinen Bereiches des Hämagglutininmoleküls an spezielle Proteine der Wirtszellmembran (Sialinsäure (SA). Jede Grippevirenart verfügt über eine andere Hämagglutininvariante, die auch jeweils zu einer anderen der möglichen Wirtszellmembranproteinvarianten passt. Das ist der Grund dafür, daß die jeweiligen Grippevirenarten mit speziellen Hämagglutinintyp bestimmte Wirtszellen leicht, nur eingeschränkt oder auch gar nicht infizieren und dabei eine Erkrankung auslösen können. Mutationen oder Reassortierungen des Virusgenoms in Hinblick auf das Hämagglutinin haben also erhebliche Auswirkungen auf die Infektionsgefahr für die unterschiedlichen potentiellen Wirtszellen.

Das virale Enzym Neuraminidase verhindert durch die Abspaltung der zellulären Sialinsäure (s.o.) ein Ankleben neu gebildeter Grippeviren an der Membran der zu verlassenden Wirtszelle. Die Grippeviren und damit auch die Infektion können sich somit ungehindert ausbreiten. Außerdem unterbindet die Neuramidase die Apoptose, also das programmierte Absterben infizierter Wirtszellen und bremst die Bildung von Interferonen, wichtigen Botenstoffen des Immunsystems.

Die Neuramidase ist auch Ansatzpunkt der wichtigsten Medikamente gegen Grippe. Die beiden Neuramidasehemmer Oseltamivir (Tamiflu, Tabletten und Saft) und Zanamivir (Relenza, zur Inhalation) blockieren die Neuramidase und verhindern so die Ablösung der Grippeviren von ihren Wirtszellen. Die Infektion kann sich nicht weiter ausbreiten.

Vermehrung von Grippeviren unter Ausnutzung ihrer Wirtszelle. Quelle: http://www.ncbi.nlb.nih.gov

Die ersten Krankheitsanzeichen (Symptome) einer Grippe treten nach einer Inkubationszeit von nur wenigen Stunden bis Tagen auf, jedoch ist die Krankheit schon vorher ansteckend. Da Symptome treten sehr plötzlich auf. Typisch sind hohes Fieber (>40°C), Schüttelfrost, Kopf- und Gliederschmerzen, trockener Husten, tränende Augen, Appetitlosigkeit und oft auch Übelkeit und Erbrechen. In der Regel dauern die Symptome 7–14 Tage an. Ein allgemeines Schwächegefühl und Appetitlosigkeit können aber noch einige Wochen darüber hinaus fortdauern.

Die saisonale (interpandemische) Grippe gehört zu den Infektionskrankheiten mit der höchsten Sterblichkeit.

Das Gefährliche an der Influenza sind oftmals nicht die Viren selbst, sondern eine sekundäre bakterielle Infektion. Der durch die Grippeviren bereits geschwächte Organismus ist dem zweiten Ansturm durch die Bakterien manchmal einfach nicht mehr gewachsen. Es kommt dann oft zu einer schweren Lungenentzündung (Influenzapneumonie), die innerhalb weniger Stunden zum Tode führen kann.

Mindestens ebenso gefährlich sind Entzündungen des Herzmuskels (Myokarditiden)und des Gehirns (Enzephalitiden). Diese Komplikationen sind besonders häufig bei älteren Menschen und Kindern oder aber bei Menschen mit einer schwerwiegenden Grunderkrankung wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Bronchialleiden, Stoffwechselstörungen (Diabetes)und Immunschwäche.

Die Schweinegrippe

Alle Grippeviren des Typs A stammen ursprünglich von Vögeln. Durch Gendrift und eine dementsprechende Veränderung der Virusoberfläche (Antigendrift), insbesondere des Hämoagglutins konnten die so neu entstandenen Grippeviren auch Säugetiere als Wirtsorganismen befallen, darunter auch der Mensch.

Große Bedeutung bei der Verbreitung und Neubildung von Grippeviren haben die Schweine. Sie werden in großer Anzahl als Nutztiere gehalten, und sie sind die einzige Säugetierart in denen sich sowohl Grippeviren der Vögel als auch der Menschen vermehren können. Der Grund dafür liegt darin, daß ihre Atemwege mit Zellen ausgekleidet ist, auf deren Membranen zweierlei Sorten von Sialinsäure vorkommen: Eine kann Grippeviren von Vögeln als Andockstelle dienen, die andere passt zu Grippeviren des Menschen. Bei gleichzeitiger Infektion der Schweine mit Grippeviren unterschiedlicher Herkunft, können durch genetische Reassortierung der 8fach segmentierten Virengenome, Grippeviren mit vollkommen neuen Eigenschaften entstehen. Die Schweine dienen praktisch als „Mischgefäß“(„mixing vessel“) für verschiedene Grippevirenvarianten und wirken so als Bindeglied zwischen Vögeln, Menschen und anderen Säugetieren.

Die auf den Menschen übertragbare Schweinegrippe ging durch genetische Neukombination (Reassortierung) aus zwei Virusarten der nicht auf den Menschen übertragbaren klassischen Schweinegrippe hervor. Drei der acht Gensegmente  des neuen Virus , kodierend für NP, NS und H1-Hämagglutinin, gehen auf das klassische Schweineinfluenza-Virus von 1918 zurück, aus dem seinerzeit die  verhängnisvolle Spanische Grippe entstand, welche 50 Millionen Todesopfer forderte! Die zwei Gensegmente PB2 und PA sind um 1998 von Vögeln auf nordamerikanische Schweine übergegangen und das Gensegment PB1 von Vögeln auf Menschen (1968) und von dort etwa 30 Jahre später auf Schweine. Die letzten beiden restlichen Gensegmente, welche die N1-Neuraminidase und das Matrix-Protein kodieren, stammen von einer unter Vögeln verbreiteten Virusvariante ab, die 1977 auf Schweine überging.

Die neue Schweinegrippe wurde erstmals in Mexiko auffällig, nachdem sich unter relativ jungen Menschen (30-45 Jahre)schwere Lungenentzündungen mit oft tödlichem Ausgang häuften. Bei der normalen saisonalen Grippe entwickeln sich schwere Verlaufsformen dagegen vor allem bei älteren Menschen und kleinen Kindern und bei Vorliegen von ernsten Vorerkrankungen. Das neue Virus war zudem deutlich ansteckender und die von ihm ausgelöste Grippe endete insgesamt betrachtet 4mal häufiger tödlich (Letalität 0,4%, saisonale Grippe 0,1%).

Schon Ende April 2009 als die Schweinegrippe in Mexiko ausbrach, warnte die Weltgesundheitsorganisation (World Health Organisation, WHO) vor einer weltweiten Verbreitung der Infektionskrankheit (Pandemie). Anfang Juni 2009 wurde schließlich die die höchste Alarmstufe ausgerufen, als sich die neue Schweinegrippe von Mexiko aus nach Nordamerika und dann auch sehr schnell weltweit ausgebreitet hatte.

Was tun gegen die Grippe?

Als Gegenmaßnahmen gegen die Grippe kommen der Einsatz von Neuramidasehemmern (Tamiflu und Relenza,s.o.), vor allem aber eine vorbeugende Impfung in Frage.

Herstellung des Grippeimpfstoffes. Quelle: www.grippeinfo.de

Herstellung des Grippeimpfstoffes. Quelle: http://www.grippeinfo.de

Grippeimpfstoffe sind Spaltimpfstoffe. Sie bestehen aus Teilen der Virushülle (Antigen). Daneben sind manchmal Aktivatoren zugesetzt, die das Immunsystem unspezifisch anregen, so daß weniger Antigen für eine ausreichende Immunantwort vonnöten ist. Aktivatoren sind vor allem bei Grippeimpfstoffen für ältere Menschen von Vorteil (z.B. In Fluad, empfohlen ab dem 65.Lebensjahr), um ein ausreichendes Ansprechen des bei diesem Personenkreis meist schon geschwächten Immunsystems zu erreichen.

Eine Grippeschutzimpfung ist unbedingt zu empfehlen! Sie wird jedes Jahr ab dem Herbst angeboten. Je früher man sich impfen lässt umso besser, weil dann die Grippesaison noch nicht (voll) begonnen hat.

Jens Christian Heuer

Quellen: Robert Koch Institut (www.rki.de/), SPEGEL ONLINE, Wikipedia

Impfungen

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Impfungen sind eine Errungenschaft der Medizin, die viele Menschenleben rettet!

Die Grafik von Leon Farrant aus dem Forbes Magazin zeigt die Abnahme verschiedener Infektionskrankheiten nach Einführung einer Schutzimpfung am Beispiel der USA.
Es wurden die Daten aus der Studie „Historical Comparisons of Morbidity and Mortality for Vaccine-Preventable Diseases in the United States“ aus dem Journal of the American Medical Association (JAMA) verwendet.

Jens Christian Heuer

Immunsystem und Impfung

Immunsystem
Das Immunsystem schützt den Organismus vor krankheitserregenden Bakterien, Viren und Giften, aber auch vor entarteten körpereigenen Zellen (Krebszellen).
Dieser hochentwickelte Schutzmechanismus wird vor allem von den weißen Blutkörperchen getragen, die in einem ausgedehnten System von Lymphbahnen und Lymphknoten zirkulieren, das – außer im Gehirn – parallel zu den Gefäßen des Blutkreislaufs angeordnet ist. Die Leukocyten können jederzeit die Lymphflüssigkeit verlassen und in angrenzendes Gewebe oder Blutgefäße übertreten und dort aktiv werden. In vergrößerten Bereichen der Lymphgefäße, den Lymphknoten werden Krankheitserreger, Giftstoffe und Zelltrümmer abfiltriert und abgebaut (angeschwollene Lymphknoten bei Infektionen).

Die erste Verteidigungslinie gegen eindringende Krankheitserreger ist das angeborene Immunsystem, dessen Leukocyten körperfremde molekulare Muster (Antigene) erkennen können und eine erste Immunreaktion starten: Bestimmte Leukocyten, die Fresszellen (Granulocyten, Makrophagen), welche sich frei im Blut bewegen und von dort in das anliegende Gewebe vordringen können, greifen die Krankheitserreger direkt an indem sie versuchen sie aufzufressen und zu verdauen (abzubauen). Dabei werden sie von dem Komplementsystem unterstützt, einer Gruppe von Proteinen, die sich in in einer Reaktionskaskade nacheinander aktivieren. Die Komplementproteine markieren die Krankheitserreger für den Angriff und locken so immer mehr Makrophagen an. Es kommt zu einer Entzündung. 
Von großer Bedeutung für die Erkennung körperfremder molekularer Muster ist der Major Histocompatibility Complex (MHC). Diese durch Gene ganz spezifisch kodierten Proteine sitzen außen auf den Zellmembranen und weisen die betreffenden Zellen als intakt und körpereigen aus (immunologische Individualität).
Krankheitserregern und krankhaft veränderten Körperzellen fehlen diese MHC-Komplexe, sie sind Antigene. Daher werden sie als körperfremd  erkannt und angegriffen. Die Makrophagen erkennen darüber hinaus aber auch Strukturmerkmale der Krankheitserreger selbst direkt als Antigene, z.B. Ribonukleinsäuren, die bei vielen Viren die Träger der genetischen Information sind.

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Das Immunsystem. Quelle: Wikipedia

Die angeborene Abwehr reagiert sehr schnell, ist aber nicht immer ausreichend. Noch effektiver ist das lernende (adaptive) Immunsystem, das eine wirksamere krankheitserregerspezifische Abwehr aufbauen kann. Dafür benötigt es aber auch Zeit, etwa eine Woche.

Das adaptive Immunsystem besteht aus zwei Teilen, dem humoralen und dem zellulären System. Beide Systeme produzieren Rezeptoren, die spezifische Merkmale (Antigene) der unterschiedlichen Krankheitserreger erkennen können. Dann geht das Immunsystem gegen diese vor.

Die humorale Immunantwort (von lat. humor = Körperflüssigkeit) wird von B-Lymphocyten (B-Zellen) vermittelt. Diese Leukocyten verfügen über Antigenrezeptoren, die entweder als Antikörpermoleküle auf der äußeren Zellmembran sitzen oder nach außen abgegeben (sekretiert) werden.
Die Antikörper, komplexe, ypsilonförmige Eiweißmoleküle binden mit ihrer Erkennungsregion direkt an die Antigenstrukturen des Krankheitserregers und markieren diesen für den Angriff durch Makrophagen (Fresszellen).

Die zelluläre Immunantwort wird von den T-Lymphocyten (T-Zellen)vermittelt. Auch diese Leukocyten tragen Antigenrezeptoren, die das Antigen aber nicht direkt, sondern nur in aufbereiteter Form erkennen: Die Antigene werden zunächst von Zellen (Makrophagen, B-Lymphocyten, infizierte Körperzellen) aufgenommen, verdaut und dann in kleinen Schnipseln zusammen mit einem MHC-Proteinkomplex auf der Oberfläche der äußeren Zellmembran  präsentiert. Diese Struktur wird dann von den verschiedenen T-Lymphocyten spezifisch erkannt, woraufhin diese dann die Immunantwort auslösen:

1) Die T-Helferzellen stimulieren durch Ausschüttung von Signalstoffen (Zytokinen) Zellwachstum, Zellteilung und Aktivität der B-Lymphocyten (Proliferation, Ausschüttung von Antikörpern), aber auch der T-Lymphocyten selbst (positives Feedback). Zytokine lösen außerdem Fieber aus, was wiederum das gesamte Immunsystem stimuliert.

2) Die T-Killerzellen vernichten infizierte Zellen mitsamt den enthaltenen Krankheitserregern, indem sie einen programmierten Zelltod (Apoptose) auslösen.

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Adaptives Immunsystem mit B- und T-Lymphozyten. Quelle: http://www.jameda.de/

Es vermehren sich also die Immunzellen, deren spezifischer Antigenrezeptor aktiviert wird. Nach dem Niederkämpfen des Kranheitserregers werden die meisten der antigenspezifischen Immunzellen beseitigt, doch einige entwickeln sich zu langlebigen Gedächniszellen (Memory-Cells), die bei einem erneuten Auftreten desselben Krankheitserregers sehr schnell aktiviert werden können. Die wirksamere adaptive Immunantwort setzt dann beim Zweitkontakt mit dem Krankheitserreger mit deutlich geringerer Zeitverzögerung ein. Das läuft meist auf eine Immunität hinaus, da der Krankheitserreger durch das nun auf ihn eingestellte Immunsystem schon so rasch beseitigt wird, daß er keine Krankheitssymptome mehr auslösen kann.

Doch woher kommen all die ja unbedingt notwendigenden unterschiedlich gebauten Antikörper gegen alle nur denkbaren Antigene? Und wie genau funktioniert die Unterscheidung zwischen körpereigen und körperfremd?
Die ungeheure Vielfalt an Antikörpern kommt durch ein genetisches Lotteriespiel zustande: Antikörper sind genetisch kodierte Proteine. Die Gene für die Region des Antikörpers, welche die Antigene erkennnen soll liegen zunächst voneinander getrennt als Mini-Gen-Abschnitte vor. Erst unmittelbar vor der Produktion (Proteinbiosynthese) des jeweiligen Antikörpers werden sie in einer vom Zufall bestimmten Reihenfolge enzymatisch zusammengefügt. Aus der enormen Anzahl an Kombinationsmöglichkeiten ergibt sich eine dementsprechend große Vielfalt an möglichen Antikörpern gegen (fast) alle nur denkbaren Antigene. Die Krankheitserreger (Bakterien, Viren, manchmal aber auch ein- und mehrzellige Parasiten) verändern durch Mutation ihre Gene und entgehen so immer wieder ihrer Entdeckung durch das Immunsystem. Im Gegenzug bildet dieses durch Genneukombination ständig neue Antigenrezeptoren. Ein ständiges, nie endendes Wettrennen also.
Und die Unterscheidung zwischen köpereigen und körperfremd?
Die noch jungen B- und T-Lymphocyten kommen bei ihrer Reifung zunächst ausschließlich mit körpereigenen Antigenen (MHC-Proteinkomplex) in Berührung. Eine Aktivierung ihrer Antigenrezeptoren löst einen programmierten Zelltod (Apoptose) der betroffenen Lymphozyten aus. Die zu körpereigenen Antigenen passenden Lymphozyten werden dadurch aussortiert. Übrig bleiben die Lymphozyten, deren Antigenrezeptoren nur durch körperfremde Antigene aktivierbar sind.

Impfungen
Das adaptive Immunsystem macht man sich auch im Falle von Impfungen zu Nutze. Impfstoffe (Vakzine) bestehen entweder aus intakten, abgeschwächten Krankheitserregern oder deren inaktiven Bruchstücken. Es können aber auch einzelne spezifisch antigene Proteine des Krankheitserregers gentechnisch erzeugt werden.

Nach der Impfung erkennt das adaptive Immunsystem die im Impfstoff enthaltenen Antigene  und erzeugt eine Immunantwort ohne echte Infektion. Es kann durch die Aktivierung der Immunzellen lediglich zu krankheitsähnlichen Erscheinungen wie Fieber, Kopfschmerzen oder lokalen Entzündungen und Schmerzen an der Einstichstelle kommen. Da aber keine intakten Krankheitserreger vorhanden sind, bleiben die Symptome meist harmlos und gehen schnell vorüber.

Infolge der ausgelösten Immunantwort entstehen auch Gedächtniszellen (Memory-Cells), die dann bei einer richtigen Infektion mit dem Krankheitserreger sofort aktiv werden können. Die dann sehr schnelle Immunantwort verhindert eine Erkrankung oder mildert sie zumindest deutlich ab.

Jens Christian Heuer

Rezeptoren

Die meisten Arzneimittel wirken über Rezeptoren. Das sind Strukturen, die normalerweise auf körpereigene Signalstoffe (Hormone, Neurotransmitter) oder auf Außenreize (Rezeptoren der Sinnesorgane) ansprechen, aber eben auch auf Arzneistoffe, welche den Signalstoffen ähneln.

Rezeptoren sind wie die Enzyme kompliziert aufgebaute Proteine (Eiweißmoleküle) mit einer Art Tasche als spezieller Bindungsstelle. Sie sind am häufigsten in den  Zellmembranen zu finden, oft aber auch im  Zellplasma oder im Zellkern. Die Tasche ist so geformt, daß jeweils nur ein ganz bestimmtes, meist viel kleineres Molekül (der Signalstoff) genau hineinpasst, ähnlich wie ein Schlüssel in ein Schloss (Schlüssel-Schloss-Prinzip). Der passende Schlüssel wird Agonist (Handelnder, „Spieler“)genannt, weil er über eine Verformung des Rezeptormoleküls direkt oder indirekt (über weitere Zwischenschritte) die Wirkung auslöst.

Schlüssel-Schloss-Prinzip, Quelle: Wikipedia.

 

Substanzen, die dem Agonisten ähneln, aber nicht genau passen können die Tasche des Rezeptormoleküls blockieren, ohne eine Verformung und damit eine Wirkung auszulösen. Diese sogenannten Antagonisten (Gegenhandelnder, „Gegenspieler“) konkurrieren mit den Agonisten um dieselbe Rezeptorbindungsstelle und heben, wenn sie die Bindungsstelle besetzen, die Wirkung des Agonisten auf.

Kompetitive und nichtkompetitive Hemmung: Die kompetitive Hemmung eines Agonisten ist reversibel, denn sie lässt sich durch eine erhöhte Konzentration desselben wieder aufheben, erkennbar an der Rechtsverschiebung der Konzentrations-Wirkungs-Kurve (blaue Kurve). Die nichtkompetitive Hemmung ist dagegen irreversibel. Sie vermindert  die  maximoale Wirkung des Agonisten dauerhaft oder zumindest solange wie keine neuen Rezeptoren nachgebildet werden (rote Kurve). Bei Konzentrations-Wirkungs-Kurven wird die Konzentration auf der x-Achse logarithmisch aufgetragen. Quelle: Wikipedia

 

Ist die Bindung des Antagonisten an den Rezeptor reversibel, dann überwiegt entweder der agonistische oder der antagonistische Effekt, je nachdem in welchem Konzentrationsverhältnis Agonist und Antagonist vorliegen. Die Blockade durch einen Antagonisten kann dann durch die erhöhte Zufuhr des Agonisten wieder aufgehoben werden. Ist die Bindung zwischen Antagonist und Rezeptor dauerhaft, also irreversibel, dann gelingt das nicht mehr.

Jens Christian Heuer