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Medizin und Pharmakologie

Neprilysin-Hemmer: Ein neues Wirkprinzip zur Blutdrucksenkung

Neprilysin ist ein Enzym, das überall im Körper des Menschen vorkommt, vor allem aber in Herz und Lunge. Das eiweißspaltende, zinkhaltige Enzym sitzt zunächst auf den Zellmembranen, wird aber bei Aktivierung nach außen in den Extrazellularraum freigesetzt. Neprilysin baut zahlreiche Peptidhormone ab und beendet so (erwünschtermaßen) deren Wirkung.
Zwei Beispiele:
1) Das Bradykinin wirkt blutgefäßerweiternd und ist als Signalstoff an Entzündungsreaktionen und der Schmerzentstehung beteiligt.
2) Das Natriuretische Peptid wirkt ebenfalls blutgefäßerweiternd, fördert darüber hinaus aber noch in den Nieren die Ausscheidung von Kochsalz (NaCl). Weniger Kochsalz macht die glatte Muskulatur der Blutgefäße unempfindlicher gegenüber aktivierenden Nervenimpulsen, die eine Engerstellung der Blutgefäße hervorrufen. Sowohl Bradykinin (direkt) als auch das Natriuretische Peptid (direkt und indirekt) wirken somit über eine Weitstellung der Blutgefäße blutdrucksenkend.
Wird Neprilysin blockiert, das eben diese blutgefäßerweiternden Peptide normalerweise abbaut, so verlängert das die Wirkung der Peptide und man erzielt einen blutdrucksenkenden Effekt.

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Das Enzym Neprilysin. Es kann durch Substanzen gehemmt werden, welche in die Tasche mit dem reaktiven Zentrum passen und dieses dann blockieren. Ein falscher Schlüssel im Schloss. Quelle: Wikipedia

In einer Studie wurde nun eine neue Substanz, die das Neprilysin blockiert erfolgreich getestet, das Sacubitril der Firma Novartis. 
Behandelt wurden Patienten mit einer fortgeschrittenen Herzschwäche (Herzinsuffizienz). Bei einer Herzschwäche versucht man durch eine Blutdrucksenkung das Herz zu entlasten. Es muss dann gegen weniger Druck anpumpen.
Für die Studie wurde bei den Patienten das Sacubitril mit dem ebenfalls blutdrucksenkenden Wirkstoff Valsartan kombiniert, um auf jeden Fall eine ausreichende Wirkung zu erzielen (Wirkstoffkombination LCZ696).
Valsartan gehört zu den AT1-Blockern, welche das körpereigene, blutgefäßverengende Angiotensin 2 von seinen Rezeptoren in der Blutgefäßwand verdrängen.
Die Kombination zweier blutdrucksenkender Wirkstoffe LCZ696 erwies sich gegenüber einer Standarttherapie mit dem ACE-Hemmer Enalapril als deutlich überlegen! ACE-Hemmer verhindern durch die Blockade des Enzyms  ACE (Angiotensin Converting Enzyme) die Bildung des blutgefäßverengenden Peptids Angiotensin 2 aus seiner inaktiven Vorstufe Angiotensin 1.
Bei der Behandlung mit der neuen Wirkstoffkombination LCZ696 (Sacubitril und Valsartan) gab es im Vergleich zur Standardtherapie mit Enalapril auffallend weniger Todesfälle und Krankenhauseinweisungen durch kardiovaskuläre Zwischenfälle (z.B. Herzinfarkt). Der Unterschied war so groß, daß die Studie sogar abgebrochen und die Patienten mit der Standardtherapie auf die neue Wirkstoffkombination umgestellt wurden.

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Weniger Todesfälle und Krankenhauseinweisungen unter der LCZ696 Kominationstherapie (Sacubitril und Valsartan) verglichen mit einer Enalapril Standardtherapie. Quelle: New England Journal of Medicine, 11.9.2014

Doch es gibt auch begründete Bedenken, denn die Blockade des Enzyms Neprilysin könnte auch eine, langfristig gesehen verhängnisvolle Nebenwirkung haben:
Neprilysin baut neben den blutddruckwirksamen Peptiden auch Peptide ab, die an der Immunabwehr im Gehirn beteiligt sind. Diese Beta-Amyloid Peptide reichern sich dann im Gehirn immer mehr an und bilden schließlich Plaques an den Nervenzellen. Das beeinträchtigt die elektrische Signalübertragung an den Nervenzellendigungen (Synapsen) und führt zu einem allmählichen Absterben der Nervenzellen im Gehirn. Es entwickelt sich die gefürchtete Alzheimer Krankheit, die mit einer fortschreitenden Demenz einhergeht. Die Betroffenen verlieren nach und nach ihr Gedächtnis, ihre Fähigkeit zu Denken und am Ende ihre gesamte Persönlichkeit.

Beim Einsatz der Neprilysin-Hemmer scheint also Vorsicht geboten, trotz der ersten so vielversprechenden Studienergebnisse!

Jens Christian Heuer

Quellen:
„Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure“ im New England Journal of Medicine (www.nejm.org/) vom 11.9.2014,
Deutsches Ärzteblatt (http://m.aerzteblatt.de/) vom 12.9.2014, Wikipedia